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製品特性

ヌーカラの特性

ヌーカラは、重症喘息における好酸球性の炎症を抑え、喘息増悪の発現頻度を減少させる抗IL-5抗体薬です。

国際共同第III相試験および海外臨床試験において、以下の特性が示されました。

1. IL-5の機能を阻害することにより、血中好酸球数を減少しました。

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2. 喘息増悪の発現頻度を減少しました。

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3. 呼吸機能(気管支拡張薬投与前のFEV1値)を改善しました。

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4. SGRQスコアの低下が観察されました。

St. George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ):呼吸器疾患特異的なQOL評価指標である自己記入式質問票

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5. 喘息コントロールを維持しながら、経口ステロイド薬を減量しました。

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6. 重症喘息患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(MEA115588試験)および海外臨床試験(MEA115575試験)において、本剤を投与された263例〔32週間投与された194例(日本人17例を含む)、24週間投与された69例(日本人含まず)〕中、60例(23%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。
その主なものは注射部位反応21例(8%)、頭痛14例(5%)、過敏症6例(2%)でした。(承認時)

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効能・効果

気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)

効能・効果に関連する使用上の注意

(1)高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。
(2)投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと(【臨床成績】の項参照)。

[製品添付文書]

喘息と好酸球の関係

重症喘息

重症喘息患者は新たな治療選択肢を必要としています

重症喘息治療における増悪頻度抑制の重要性

  • 重症喘息患者とは、高用量の吸入ステロイド薬および長時間作用性β2刺激薬、加えてその他の薬剤の投与を要する喘息患者、またはこれらの治療でもコントロール不能な患者です。[1]
     ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン徐放製剤、長時間作用性抗コリン薬、経口ステロイド薬、抗IgE抗体
  • 重症喘息患者は増悪を繰り返し、日常生活が障害されています。[2], [3]
  1. 喘息予防・管理ガイドライン2015(JGL)
  2. Chen H et al:Value Health 2008;11(2), 231-239
  3. Kupczyk M et al:Clin Exp Allergy 2014;44(2), 212-221

重症喘息のフェノタイプ

重症喘息は、フェノタイプに基づく治療が重要です

重症喘息のフェノタイプ把握の重要性

  • 重症喘息は、喘息患者の5~10%を占めると推定されます。[1]
  • 重症喘息は、異なるフェノタイプからなる疾患であり、患者のフェノタイプを把握することで疾患の根本原因を標的とした治療を行える可能性があります。[2]~ [5]
  • 重症喘息の中には、好酸球性の重症喘息患者が存在します。[6]
  1. Moor WC et al:J Allergy Clin Immunol 2007;119(2), 405-413
  2. Chung KF et al:Eur Respir J 2014;43(2), 343–373
  3. Campo P et al:J Investig Allergol Clin Immunol 2013;23(2), 76–88
  4. Garcia G et al:Eur Respir Rev 2013;22(129), 251-257
  5. Corren J:Discov Med 2013;15(83), 243-249
  6. Schleich F et al:Respir Med 2014;108(12), 1723-1732

好酸球の役割

重症喘息において好酸球は気道炎症と増悪発現に深く関与します

気道の慢性炎症に関与する好酸球

  • 喘息の病態において、好酸球浸潤は最も特徴的な所見で、アトピー型、非アトピー型の病型によらず認められます。[1]
  • 好酸球は、IL-5の制御のもと炎症残存や増悪リスクに深く関与しており、血中好酸球数の増加は重症喘息の増悪と関連することが報告されています。[2]
  • インターロイキン(IL)-5は、好酸球の増殖、分化、浸潤、活性化および生存に関わる主要なサイトカインです。 [3],[4]

好酸球性気道炎症

  1. 喘息予防・管理ガイドライン2015(JGL)
  2. Malinovschi A et al:J Allergy Clin Immunol 2013;132(4), 821-827
  3. 承認時評価資料
  4. Kouro T, Takatsu K:Int Immunol 2009;21(12), 1303-1309

ヌーカラの効能・効果

ヌーカラは、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない
重症喘息
患者向けの抗IL-5抗体薬です

効能・効果

気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)

効能・効果に関連する使用上の注意

(1)高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。
(2)投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと(【臨床成績】の項参照)。

[製品添付文書]

ヌーカラの臨床開発プログラムの組入れ基準

ヌーカラの臨床開発プログラムでは、下記の3つの基準を満たす重症喘息患者を対象に、その有用性を評価しています

  1. 高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用している患者
  2. 過去12ヵ月間に喘息増悪が2回以上発現した患者、および/または全身性ステロイド薬を連用投与している患者
  3. 血中好酸球数が試験開始時に150cells/μL以上の患者、または過去12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[承認時評価資料:MEA115575試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]
[Bel EH et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1189-1197]

作用機序

ヌーカラは、IL-5の生物活性を阻害するヒト化モノクローナル抗体です

IL-5の受容体への結合を阻止

ヌーカラ(メポリズマブ)は、好酸球表面に発現するIL-5受容体α鎖へのIL-5結合を阻止します。これにより、IL-5のシグナル伝達を阻害して、好酸球の増殖、分化、浸潤、活性化および生存を抑制し、気管支喘息患者において増加している喀痰中および血中好酸球数を減少させます。[1]~ [4]

  1. 承認時評価資料:薬効薬理(メポリズマブの特徴・作用機序)
  2. Garcia G et al:Eur Respir Rev 2013;22(129), 251-257
  3. Kouro T, Takatsu K:Int Immunol 2009;21(12), 1303-1309
  4. Ortega HG et al:Eur Respir J 2014;44(1), 239-241より作図
    [4] 利益相反:著者にグラクソ・スミスクラインの社員3名が含まれる。

ヌーカラの作用機序動画をご覧いただけます

好酸球数減少作用

国際共同第III相試験<臨床薬理試験>:MENSA試験(日本人を含む海外データ)

ヌーカラは、32週時にプラセボ群と比較して血中好酸球数を84%減少させ、統計学的な有意差を示しました(p<0.001、反復測定混合モデル)

血中好酸球数の推移(Modified ITT集団)【薬力学評価項目】

血中好酸球数は、ベースライン後の初回測定時(投与4週)より有意に減少し(p<0.001、反復測定混合モデル)、その効果は32週時まで持続しました。

◆ 日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。

MENSA試験 試験概要はこちら

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]

喘息増悪抑制効果

国際共同第III相試験:MENSA試験(日本人を含む海外データ)

ヌーカラは、プラセボ群と比較して喘息増悪の発現頻度を53%減少させ、統計学的な有意差を示しました(p<0.001、一般化線形モデル)注1)

32週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度(Modified ITT集団)【主要評価項目】

注1)投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法(ある vs. なし)、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度およびFEV1の予測値に対する割合を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル
注2)ヌーカラ100mg群/プラセボ群
全身性ステロイド薬の投与および╱または入院、および╱または救急外来の受診を要する喘息の悪化

◆ 日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]

呼吸機能改善効果

国際共同第III相試験:MENSA試験(日本人を含む海外データ)

32週時におけるFEV1値変化量は、ヌーカラ群で183mLでした

32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの変化量
(Modified ITT集団)【副次評価項目】

注)ベースライン時の気管支拡張薬投与前のFEV1値(ベースライン値)、来院、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法(ある vs. なし)、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル

◆ 日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]

QOLへの影響

国際共同第III相試験:MENSA試験(日本人を含む海外データ)

32週時におけるSGRQスコア変化量は、
ヌーカラ群で-16.0ポイントでした

32週時におけるSGRQスコアのベースラインからの変化量
(Modified ITT集団)【副次評価項目】

注)ベースライン時のSGRQスコア(ベースライン値)、来院、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法(ある vs. なし)、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度およびベースライン時のFEV1予測値に対する割合、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした共分散分析(検定階層の上位項目で統計学的な有意差が示されなかったため、本項目は統計学的有意性を推定できなかった)

◆ 日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。

St. George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ)

呼吸器疾患特異的なQOL評価指標である自己記入式質問票[1]。質問票は、症状、活動、(日常生活への)影響の3つのカテゴリーから構成され、合計50の質問項目含む。0~100点の範囲をとり、スコアが高いほど健康関連QOLが低いと判断される。臨床的に意義のある最小差は4である[2]

  1. Jones PW et al:Am Rev Respir Dis 1992;145(6), 1321-1327
  2. Jones PW:Eur Respir J 2002;19(3), 398-404

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]

経口ステロイド薬の減量効果

海外第III相試験:SIRIUS試験(海外データ)

ヌーカラは、重症喘息患者の喘息コントロールを維持しながら、
経口ステロイド薬の使用量を減量しました

20~24週における経口ステロイド薬の1日投与量が5mg以下に減量した患者の割合(ITT集団)
【副次評価項目】

注1)投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間(<5年 vs. ≧5年)およびベースライン時の経口ステロイド薬用量(最適化された用量)を共変量とした2値ロジスティック回帰モデル

【主要評価項目】
20~24週における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率において、ヌーカラ100mg群はプラセボ群に比べ統計学的に有意な差を示しました(p=0.008、比例オッズモデル)注2)

注2)投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間(<5年 vs. ≧5年)およびベースライン時の経口ステロイド薬用量(最適化された用量)を共変量とした比例オッズモデル(順序ロジスティック回帰分析)

[承認時評価資料:MEA115575試験]
[Bel EH et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1189-1197より改変]

副作用

重症喘息患者を対象とした国際共同第III相試験(MEA115588試験)および海外臨床試験(MEA115575試験)において、本剤を投与された263例〔32週間投与された194例(日本人17例を含む)、24週間投与された69例(日本人含まず)〕中、60例(23%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。その主なものは注射部位反応21例(8%)、頭痛14例(5%)、過敏症6例(2%)でした。(承認時)

副作用発現状況
[重症喘息患者を対象とした国際共同第III相試験(MEA115588試験)および海外臨床試験(MEA115575試験)]

MedDRA Version 18.1

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。