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使用上の注意

安全性情報

はじめに

本コンテンツは、ラミクタール錠小児用2mg、小児用5mg、25mg、100mg(以下ラミクタール)の治療を受けた際に起こりうる「副作用」の情報について情報提供を行う目的で作成されています。

適正使用情報

本コンテンツでは、ラミクタールの製品添付文書より【使用上の注意】とその解説を掲載しております。本適正使用情報をご参照いただき、本剤の適正使用にお役立てください。

投与開始時の注意点

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者さんは禁忌です。

【禁忌】(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

定められた用法・用量を超えて投与すると、「発疹」の発現の危険性が高くなります用法・用量をご確認の上、低用量から開始して徐々に増量してくださいまた、増量時に、用法・用量で定められた期間以上を要した場合でも、必ず段階的な増量を行ってください。

【用法・用量に関連する使用上の注意】(一部抜粋)

(1) 発疹等の皮膚障害の発現率は、定められた用法・用量を超えて投与した場合に高いことが示されているので、併用する薬剤の組み合わせに留意して、「用法・用量」を遵守すること。なお、体重換算等により調節した用量に一致する錠剤の組み合わせがない場合には、調節した用量に最も近く、かつ超えない用量になるよう錠剤を組み合わせて投与すること(「警告」、「重要な基本的注意」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照)。

小児に投与する際、体重換算・調節した用量に一致する錠剤の組み合わせがない場合には、それを超えずに、最も近くなる用量で錠剤を組み合わせてください。

【用法・用量に関連する使用上の注意】(一部抜粋)

(5) 小児てんかん患者へ投与する場合に、投与初期(1~2週)に体重換算した1日用量が1~2mgの範囲内であった場合は2mg錠を隔日に1錠服用する。体重換算した1日用量が1mg未満の場合は本剤を服用してはならない。本剤投与中は、体重変化を観察し、必要に応じ適切に用量の変更を行うこと。なお、2~6歳の小児の場合は維持用量の上限付近の用量が必要な場合がある。

妊娠中の投与に関する安全性は確立されていません。妊婦または妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。
(妊娠に関する情報は、「特に注意が必要な安全性情報」をご参照ください)

【使用上の注意】(一部抜粋)
6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、以下の報告(詳細は製品添付文書をご参照ください)を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

肝機能障害患者は、ラミクタールのクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがあります。肝機能障害患者には投与量の減量を考慮するなど、慎重に投与してください。

【使用上の注意】(一部抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(3) 肝機能障害のある患者[本剤のクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある。](「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照)

【用法・用量に関連する使用上の注意】(一部抜粋)

(8) 肝機能障害患者では、肝機能障害の程度に応じて、本剤のクリアランスが低下するため、本剤の投与にあたっては減量を考慮すること(「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照)。

腎不全患者では、腎クリアランスが低下しているために、主代謝物(グルクロン酸抱合体)の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがあります。腎不全患者には慎重に投与してください。

【使用上の注意】(一部抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(4)腎不全患者[腎クリアランスが低下しているために、主代謝物(グルクロン酸抱合体)の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある。](「薬物動態」の項参照)

他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴または発疹発現の既往歴がある患者では、重篤ではない発疹の発現頻度が約3倍になることが知られているため、注意が必要です。

【使用上の注意】(一部抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(5) 他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者[重篤ではない発疹の発現頻度が約3倍になる。]

ラミクタールには中枢神経抑制作用があります。本剤の国内臨床試験において、眠気、めまいの報告がありますので、自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意してください。

【使用上の注意】(一部抜粋)
2.重要な基本的注意

(7) 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

高齢者では、一般に生理機能が低下しているので、注意が必要です。

【使用上の注意】(一部抜粋)

5.高齢者への投与
高齢者では、一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

ラミクタールの「効能・効果」、「用法・用量」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については、製品添付文書をご参照ください。

ラミクタールの減量・中止または再投与する際の注意点

ラミクタールの急激な減量・中止により、てんかん重積状態があらわれることがあります。投与を中止する場合は、少なくとも2週間以上かけて徐々に減量してください。

(ただし、発疹の発現など、安全性の観点から直ちに投与中止を要する場合は除きます)

  • 抗てんかん薬の中止後は発作再発の危険性があるため、それを防ぐためにも漸減する必要があります。

【使用上の注意】 (一部抜粋)
2.重要な基本的注意

(6) てんかん患者では、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、発疹の発現等安全性の観点から直ちに投与を中止しなければならない場合を除き、少なくとも2週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

ラミクタールを再投与する場合は、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増する必要性を検討してください。

  • 本剤による発疹等の皮膚症状のために投与を中止した場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外は再投与しないでください。
  • 再投与にあたっては、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増してください。
  • 投与中止からの期間が、本剤の消失半減期の5倍の期間※を経過している場合は、改めて初回用量から用法・用量に従って投与を再開してください。


[ラミクタール製品添付文書より作成] [山田 和男:臨床精神医学 42(2):227-234,2013]

(「投与開始時の注意点」の「発疹」に関する箇所をご参照ください)

【用法・用量に関連する使用上の注意】 (一部抜粋)

(3) 本剤による発疹等の皮膚症状のために投与を中止した場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外は再投与しないこと。再投与にあたっては、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増すること((1)参照)。なお、投与中止から本剤の消失半減期の5倍の期間(バルプロ酸ナトリウムを併用した時は約350時間、バルプロ酸ナトリウムを併用せず本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した時は約65時間(いずれも外国人のデータ)、バルプロ酸ナトリウムも本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤も併用しなかった時は約170時間)を経過している場合は、初回用量から「用法・用量」に従って再開することが推奨される(「相互作用」及び「薬物動態」の項参照)。

ラミクタールの「効能・効果」、「用法・用量」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については、製品添付文書をご参照ください。

投与中の注意点

ラミクタールの投与中は、下記の点にご注意ください。

重大な副作用「重篤な皮膚障害」

ラミクタールの重大な副作用として「重篤な皮膚障害(中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群:SJS)、薬剤性過敏症症候群)」があります。
これらの事象の発現率は、本剤投与開始から8週間以内に高く、またバルプロ酸ナトリウムとの併用、13歳以下の小児、用法・用量の非遵守例、他の抗てんかん薬での薬疹の既往歴のある患者において高いことが示されていますので、注意が必要です。
(重篤な皮膚障害に関する情報は、「特に注意が必要な安全性情報」をご参照ください)

【警 告】
本剤の投与により中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、薬剤性過敏症症候群等の全身症状を伴う重篤な皮膚障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、以下の事項に注意すること(「用法・用量」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照)。
1.用法・用量を超えて本剤を投与した場合に皮膚障害の発現率が高いことから、本剤の「用法・用量」を遵守すること。
(1)投与開始時は定められた用法・用量を超えないこと。バルプロ酸ナトリウム併用時の投与開始2週間までは隔日投与にすること(成人のみ)。
(2)維持用量までの漸増時も定められた用法・用量を超えないこと。また、増量時期を早めないこと。
2.発疹発現時には早期に皮膚科専門医に相談し、適切な処置を行うこと。また、発疹に加え以下に示す症状があらわれた場合には重篤な皮膚障害に至ることがあるので、直ちに本剤の投与を中止すること。
発熱(38℃以上)、眼充血、口唇・口腔粘膜のびらん、咽頭痛、全身倦怠感、リンパ節腫脹 等
3.重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されているので、特に注意すること。
4.患者又は家族に対して、発疹や上記の症状があらわれた場合には直ちに受診するよう指導すること。

【使用上の注意】(一部抜粋)
2.重要な基本的注意

(1)本剤の投与による発疹は斑状・丘疹状にあらわれることが多く、重篤な皮膚障害の発現率は、本剤投与開始から8週間以内に高く、また、バルプロ酸ナトリウムと併用した場合、あるいは小児において高いことが示されているので、本剤の投与にあたっては十分に注意し、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと(「警告」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照)。
(2)小児において、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすいので、本剤投与開始8週間以内に発疹及び発熱等の症状が発現した場合には特に注意すること。

その他の重大な副作用

ラミクタールの重大な副作用は「TEN」や「SJS」、「薬剤性過敏症症候群」以外に、「再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、肝炎、肝機能障害及び黄疸、無菌性髄膜炎」があります。
その他の主な副作用としては、「発疹、傾眠、めまい、胃腸障害(嘔気・嘔吐、下痢等)、肝機能検査値異常」などがあります。これらの事象の発現には十分に注意し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行ってください。
(国内臨床試験における副作用の一覧は、「ラミクタールインフォメーション」の「小児におけるラミクタールの副作用」および「成人におけるラミクタールの副作用」をご参照ください)

【使用上の注意】(一部抜粋)
4.副作用
(1)重大な副作用
2)薬剤性過敏症症候群(頻度不明
注))の症状として、発疹、発熱等が初期にみられることがあり、更にリンパ節腫脹、顔面浮腫、血液障害(好酸球増多、白血球増加、異型リンパ球の出現)及び臓器障害(肝機能障害等)の種々の全身症状があらわれることがある。薬剤性過敏症症候群の徴候又は症状は遅発性に発現する。薬剤性過敏症症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。また、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある。なお、過敏症の初期症状は、発疹を伴わないこともあるので、発疹以外の症状(発熱又はリンパ節腫脹等)の発現にも注意が必要である。

3)再生不良性貧血(頻度不明注))、汎血球減少(頻度不明注))、無顆粒球症(頻度不明注))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4)肝炎、肝機能障害及び黄疸(0.1%)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5)無菌性髄膜炎(項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐又は意識混濁等の症状を伴う)(頻度不明注))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。本剤の再投与により、さらに重篤な症状を伴う無菌性髄膜炎が投与後すぐに再発したとの報告がある。

注)自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。

【参考】薬剤性過敏症症候群について

  • 薬剤性過敏症症候群(DIHS)とは、中毒性表皮壊死融解症(TEN)や皮膚粘膜眼症候群(SJS)に並ぶ重症型の薬疹のこと。発疹を伴って全身に紅斑丘疹や多形紅斑がみられ、進行すると紅皮症となる。
  • 通常、粘膜疹は伴わないか軽度であるが、ときに口腔粘膜のびらんが認められる。
  • また、全身のリンパ節腫脹、肝機能障害をはじめとする臓器障害、末梢白血球異常(白血球増多、異型リンパ球の出現、好酸球増多)がみられる。
  • 上記の症状を認めた場合は、ラミクタールとの関連性が否定されない限り、ラミクタールの投与を中止すること。

<薬剤性過敏症症候群の判別基準>

(1)概念
・高熱や臓器障害を伴う薬疹で、医薬品中止後も遷延化する。
・多くの場合、発症後2~3週間後にHHV-6(ヒトヘルペスウイルス6型)の再活性化を生じる。

(2)主要所見

1)限られた医薬品投与後に遅発性に生じ、急速に拡大する紅斑。しばしば紅皮症に移行する
2)原因医薬品中止後も、2週間以上遷延する
3)38℃以上の発熱
4)肝機能障害
5)血液学的異常:a)~ c)のうち1つ以上
 a) 白血球増多 (11,000/mm
3以上)

 b) 異型リンパ球の出現 (5%以上)
 c) 好酸球増多 (1,500/mm
3以上)

6)リンパ節腫脹
7)HHV-6の再活性化

1)~7)すべてを満たす場合: 典型DIHS
1)~5)すべてを満たす場合: 非典型DIHS

(4)に関しては、その他の重篤な臓器障害をもって代えることができる)

「薬剤性過敏症症候群診断基準2005」より作成
(厚生労働科学研究補助金 難治性疾患克服研究事業 橋本公二研究班)
http://www.info.pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0706001.pdf

注意すべき併用薬

ラミクタールとの併用に注意が必要な薬剤は、下記の通りです。併用薬によっては本剤の用量調節が必要となりますので、用法・用量を遵守していただきますようお願いいたします。

【使用上の注意】(一部抜粋)
3.相互作用
併用注意
(併用に注意すること)

過量投与

過量投与(用量上限の10~20倍量)により眼振、失調、意識障害、大発作痙攣、昏睡等の症状の発現が報告されています。このような場合は、必要に応じ患者を入院させ、輸液などの支持療法を行ってください。また、必要に応じ、胃洗浄を行ってください。

【使用上の注意】(一部抜粋)

8.過量投与
徴候、症状:過量投与(用量上限の10~20倍量)により眼振、失調、意識障害、大発作痙攣、昏睡等の症状の発現が報告されている。
処置:必要に応じて患者を入院させ、輸液等の支持療法を行うこと。また、必要に応じ、胃洗浄を行うこと。

自殺リスク

海外において、ラミクタールを含む抗てんかん薬と自殺リスクについて検討がなされました。検討結果に基づき、注意喚起を記載しています。
(詳細は、「特に注意が必要な安全性情報」をご参照ください)

【使用上の注意】(一部抜粋)
10.その他の注意

(1)海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間:0.6-3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

ラミクタールの「効能・効果」、「用法・用量」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については、製品添付文書をご参照ください。

特に注意が必要な安全性情報

ラミクタールの投与中は、特に下記の点にはご注意ください。

中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、薬剤性過敏症症候群について

【概念】

  • ラミクタール投与に起因する、臨床的に最も注意すべき有害事象は「皮膚障害」です。その多くは発疹で、主に斑状・丘疹性発疹として発現します。
  • 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群:SJS)、薬剤性過敏症症候群が発現し、致死的な転帰に至った症例があることが報告されています。
  • ラミクタール投与中に皮膚障害の発現が増加し、症状が重篤化しやすい危険因子は、下記の通りです。

[LaRoche SM, et al.:JAMA 2004;291:605–614] [Hirsch LJ, et al.:Epilepsia 2006;47:318-322]
[Messenheimer J, et al.:Drug Safety 1998;18:281-296] [ラミクタール
®錠 添付文書 2015年2月改訂(第9版)]

【発現後の対応策】

ラミクタール投与後、皮膚障害の発現が認められた場合には、下記の対応をお願いいたします。

  • 弊社医薬情報担当者へのご一報をお願いいたします。その際、当該症例の副作用情報も併せてご提供をお願いいたします。
  • 中毒性表皮壊死融解症(TEN)、皮膚粘膜眼症候群(SJS)、薬剤性過敏症症候群(DIHS)の判別基準により、TENまたはSJS、DIHSが疑われる場合には、弊社の情報収集にご協力をお願いいたします。ご提供いただいた情報につきましては、弊社にて検討させていただき、検討結果に応じてさらなる安全確保措置を講じてまいります。

【参考】薬剤性過敏症症候群について

薬剤性過敏症症候群(DIHS)とは、中毒性表皮壊死融解症(TEN)や皮膚粘膜眼症候群(SJS)に並ぶ重症型の薬疹のこと。発疹を伴って全身に紅斑丘疹や多形紅斑がみられ、進行すると紅皮症となる。
通常、粘膜疹は伴わないか軽度であるが、ときに口腔粘膜のびらんが認められる。
また、全身のリンパ節腫脹、肝機能障害をはじめとする臓器障害、末梢白血球異常(白血球増多、異型リンパ球の出現、好酸球増多)がみられる。
上記の症状を認めた場合は、ラミクタールとの関連性が否定されない限り、ラミクタールの投与を中止すること。

<薬剤性過敏症症候群の判別基準>

(1)概念

・高熱や臓器障害を伴う薬疹で、医薬品中止後も遷延化する。
・多くの場合、発症後2~3週間後にHHV-6(ヒトヘルペスウイルス6型)の再活性化を生じる。

(2)主要所見

1)限られた医薬品投与後に遅発性に生じ、急速に拡大する紅斑。しばしば紅皮症に移行する
2)原因医薬品中止後も、2週間以上遷延する
3)38℃以上の発熱
4)肝機能障害
5)血液学的異常:a)~ c)のうち1つ以上
a) 白血球増多 (11,000/mm
3以上)

b) 異型リンパ球の出現 (5%以上)
c) 好酸球増多 (1,500/mm
3以上)

6)リンパ節腫脹
7)HHV-6の再活性化

1)~7)すべてを満たす場合:典型DIHS
1)~5)すべてを満たす場合:非典型DIHS
(4)に関しては、その他の重篤な臓器障害をもって代えることができる)

「薬剤性過敏症症候群診断基準2005」より作成
(厚生労働科学研究補助金 難治性疾患克服研究事業 橋本公二研究班)
http://www.info.pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0706001.pdf

TENやSJS、DIHSの診断や治療に関する詳細な情報については、厚生労働省作成の「重篤副作用疾患別対応マニュアル」をご参照ください。

【参考】「重篤副作用疾患別対応マニュアル」

厚生労働省が発行する、臨床現場の医師・薬剤師等が活用する治療法や判別法を包括的にまとめたマニュアル。早期発見と早期対応のポイント、副作用の概要、副作用の判別基準、治療方法などが掲載されている。

妊娠について

【概念】

  • ラミクタールについては、現在のところ妊娠中の投与に関する安全性は確立していません。したがって、妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。
  • ラミクタールの投与を予定している、または投与している妊娠患者さんがいらっしゃいましたら、弊社医薬情報担当者にご一報ください。妊娠使用症例に関する調査のご協力をお願いいたします。

【妊娠調査】

  • ラミクタールを含めた抗てんかん薬に関しては、海外において複数の妊娠調査が実施されています。その中のいくつかの調査において、本剤の投与により孤発性の口蓋口唇裂の発現リスクが上昇するとの報告がされています。
  • NAAED(North American Antiepileptic Drug)の妊娠調査(1997~2006年3月1日までに登録)において、妊娠第1三半期にラミクタール単剤が投与された妊婦が出産した新生児564例における孤発性の口蓋口唇裂奇形発生率が8.9/1,000でありi) 、米国・豪州・欧州における地域住民を対象にした研究報告における一般妊婦が出産した新生児での発生率(0.50~2.16/1,000)を上回ることが示されました。
    本結果については、2006年9月に米国食品医薬品局(FDA)より医療関係者へ注意喚起がなされました
    ii) 。
  • しかし、EUROCAT (the European Network of Congenital Anomoly and Twin)に1995~2005年までに集積された症例を検討したケースコントロール研究においては、ラミクタール投与により発現した孤発性の口腔奇形の発現オッズ比は0.80(95%信頼区間:0.11~2.85)であり、口蓋口唇裂奇形の発現リスクが他の非染色体性の奇形と比較して統計学的に有意に高いといった結果は得られておりませんiii) 。
  • 以上の知見に基づき、現時点では製品添付文書において、下記の通りに注意喚起を記載しています。

【使用上の注意】(一部抜粋)
6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、以下の報告(詳細は製品添付文書をご参照ください)を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1) 海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第1三半期に本剤を単独投与された総計2000例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤使用による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。

i)Holmes LB., et al. Clinical and Molecular Teratology 2006; 76(5): 318
ii)Food and Drug Administration. FDA alert September 2006.
http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/lamotrigineHCP.pdf
iii)Dolk H., et al. Neurology 2008; 71: 1-9

自殺関連事象について

  • 米国食品医薬品局(FDA)は2008年1月31日付で、抗てんかん薬による「自殺関連行為(自殺既遂、自殺企図、自殺の準備行動または自殺念慮)」のリスクについて注意喚起する文書を公表しました。公表された抗てんかん薬の中にラミクタールも含まれておりましたので、下記にFDA公表内容をご説明します。

【参考】FDAが実施した抗てんかん薬11種における自殺リスクの検討

11種の抗てんかん薬を用いて実施されたプラセボ対照比較試験(全199試験)における自殺関連事象(自殺既遂、自殺企図、自殺の準備行動または自殺念慮)報告例について検討した結果、抗てんかん薬服用患者における自殺関連事象の発現リスクは0.43%と、プラセボ投与群の0.22%に比べ約2倍であった。

<検討対象となった11種の抗てんかん薬>
カルバマゼピン(Carbatrol、 Equetro、 Tegretol、 Tegretol XR)、felbamate(Felbatol)、ガバペンチン(Neurontin)、ラモトリギン(Lamictal)、levetiracetam(Keppra)、 oxcarbazepine(Trileptal)、pregabalin(Lyrica)、tiagabine(Gabitril)、トピラマート(Topamax)、バルプロ酸ナトリウム(Depakote、 Depakote ER、 Depakene、 Depacon)、ゾニサミド(Zonegran)

[2008年1月31日付 FDA公表内容]
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/antiepileptics/default.htm

  • 2008年12月16日には、抗てんかん薬の製造販売会社各社に対して、製品添付文書の「warnings」の項に、自殺リスクについて記載すること、およびMedication Guideの作成を要求しました。また、Public health advisoryをFDAのwebsite上に掲載し、情報提供を行いました。
    この要求に対し、GSKにおいても、米国の製品添付文書について検討中です。

[2008年12月16日付 FDA公表内容]
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01927.html

  • 英国GSK社においては、ラミクタールを用いたプラセボ対照比較試験(全35試験)における自殺関連事象の報告例について検討を行いました。 その結果、ラミクタール投与群ではプラセボ投与群に比べ、自殺関連事象の発現頻度が高いものの、統計学的有意差は認められなかったことが示されました(表)。

【表】治療群別および疾患別にみた自殺関連事象の発現頻度

  • 以上の知見に基づき、現時点ではラミクタールと自殺関連事象との関連性は明確ではありませんが、製品添付文書においては下記の通りに注意喚起を記載しています。

【使用上の注意】(一部抜粋)
10.その他の注意

(1) 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間:0.6-3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

ラミクタールの「効能・効果」、「用法・用量」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については、製品添付文書をご参照ください。

単剤療法の安全性

てんかん患者におけるラミクタール単剤療法の副作用発現状況
(日韓共同試験)

成人:承認時までの成人を対象とした日韓共同試験において、本剤が投与された総症例65例中20例(30.8%)に副作用が発現しました。その主なものは、発疹10例(15.4%)、頭痛2例(3.1%)、めまい2例(3.1%)、胃腸障害2例(3.1%)等でした(承認時)。

てんかん患者におけるラミクタール単剤療法の副作用発現状況

n:安全性評価対象例数
[承認時評価資料(LAM115376試験)]

ラミクタール単剤療法時にみられた「すべての発疹」の発現状況
(日韓共同試験)

発現状況

  • 成人てんかん患者を対象としたラミクタール単剤療法に関する日韓共同試験において、「すべての発疹」が成人患者65例中11例(17%)に認められました。11例の内訳は、発疹7例、薬疹3例、Stevens-Johnson症候群1例でした。
  • 「重度」と判定されたものは、1例に発現したStevens-Johnson症候群でした。それ以外はすべて軽度~中等度でした。
  • 「薬剤と関連のある発疹」は、1例を除いた10例(発疹6例、薬疹3例、Stevens-Johnson症候群1例)で、10例全例でラミクタールの投与が中止されました。

発現時期

  • 「すべての発疹」11例の初回発現日の中央値は、21日(範囲:9~193日)でした。

転帰、持続期間

  • 「薬剤と関連のある発疹」10例は、発現日から9~166日ですべて回復しました。

【ラミクタールをてんかん患者における抗てんかん薬との「併用療法」に用いた場合の副作用】

成人:

承認時までの成人を対象とした短期試験において、本剤が投与された総症例335例中185例(55.2%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、傾眠62例(18.5%)、めまい51例(15.2%)、肝機能障害26例(7.8%)、発疹21例(6.3%)、複視18例(5.4%)等でした。
また、短期試験から長期試験に移行した症例149例中65例(43.6%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、肝機能障害19例(12.8%)、めまい12例(8.1%)、傾眠11例(7.4%)等でした(承認時)。

小児:

承認時までの小児を対象とした短期試験において、本剤が投与された総症例212例中107例(50.5%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、傾眠47例(22.2%)、肝機能障害21例(9.9%)、めまい12例(5.7%)、発疹11例(5.2%)等でした。
また、短期試験から長期試験に移行した症例92例中36例(39.1%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、肝機能障害14例(15.2%)、傾眠5例(5.4%)等でした(承認時)。

【ラミクタールを双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に用いた場合の副作用】
承認時までの成人を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験において、本剤が投与された総症例215例中74例(34.4%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、発疹15例(7.0%)、頭痛9例(4.2%)、胃腸障害8例(3.7%)、傾眠8例(3.7%)等でした。
また、第Ⅱ/Ⅲ相試験から長期投与試験に移行した症例92例中19例(20.7%)に臨床検査値異常を含む副作用が発現しました。その主なものは、胃腸障害5例(5.4%)等でした(承認時)。

ラミクタール投与中に注意すべき「皮膚障害」

「皮膚障害」について

  • ラミクタール投与に起因する、臨床的に最も注意すべき有害事象は皮膚障害です。その多くは発疹で、主に斑状・丘疹性発疹として発現します。
  • 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)や皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群:SJS)、薬剤性過敏症症候群が発現し、致死的な転帰に至った症例があることが報告されています。
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皮膚障害の発現増加・重篤化の危険因子

[LaRoche SM, et al.:JAMA 2004;291:605–614] [Hirsch LJ, et al.:Epilepsia 2006;47:318-322]
[Messenheimer J, et al.:Drug Safety 1998;18:281-296] [ラミクタール®錠 添付文書 2015年2月改訂(第9版)]

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重篤な皮膚障害の初期徴候

ラミクタールの投与中に、発疹に加え、発熱(38℃以上)、口唇・口腔粘膜のびらん、全身倦怠感、眼充血、咽頭痛、リンパ節腫脹などの徴候がみられたら、重篤な皮膚障害を招く可能性があります。
ラミクタールの投与中は、これらの症状を見逃さないようにご注意ください。

皮膚障害の発現時期

国内外の臨床試験において、ラミクタールによる発疹等の皮膚障害は投与初期から認められ、主に投与開始後8週間以内に多くみられました。

●発疹の発現時期とハザード率の関係【海外データ】

ラミクタールの「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については製品添付文書をご参照ください。

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。