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臨床成績・安全性情報

用量設定試験成績[後期第II相試験:海外データ]

目的

COPD患者にウメクリジニウム(UMEC)の5用量の用量反応性、安全性及び有効性をプラセボと比較・評価すること、及びUMECの3用量ならびにチオトロピウムの有効性及び安全性をプラセボと比較・評価する。

対象

10pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入後の1秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が0.70以下かつFEV1が予想値の35~70%で40~80歳のCOPD患者179例

方法

多施設共同・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・3期不完全ブロッククロスオーバー試験。UMEC[62.5μg、125μg、250μg、500μg、1,000μgを1日1回(QD)、又は62.5μg、125μg、250μgを1日2回(BD)]又はプラセボ(1日1回又は1日2回)をエリプタを用いて二重盲検で、チオトロピウム18μgをハンディヘラーを用いて非盲検で14日間投与した。登録例は、3期の治療期間のうちいずれか1期で必ずプラセボが投与され、残りの2期の投与期間で9種類の実薬(UMEC62.5μgQD、UMEC125μgQD、UMEC250μgQD、UMEC500μgQD、UMEC1,000μgQD、UMEC62.5μgBD、UMEC125μgBD、UMEC250μgBD、チオトロピウム)のうち2種類が投与されるように、無作為に割り付けた。

評価項目

[ 有効性評価項目 ]

主要評価項目:

各治療期間の最終評価時(投与15日目)におけるトラフFEV1値(朝)のベースラインからの変化量

副次評価項目:

各治療期間の投与14日目の朝の投与後0~24時間のFEV1加重平均値、各治療期間の投与14日目の朝の投与後28時間にわたる各評価時点の連続FEV1

[ 安全性評価項目 ]

有害事象の発現頻度及び重症度、COPDの増悪、臨床検査値(血液生化学的検査、血液学的検査及び尿検査)、バイタルサイン、心電図及び24時間ホルター心電図

解析計画:投与15 日目のトラフFEV1値のベースラインからの変化量および連続FEV1値は、ITT集団を対象とし、混合モデルを用いて解析を行うこととした。

安全性

治療期間中に試験薬と関連があると判断された有害事象の発現率は、プラセボ投与時6%(9/158例)、UMEC62.5μgQD投与時6%(2/35例)、UMEC125μgQD投与時3%(1/34例)、UMEC250μgQD投与時8%(3/36例)、UMEC500μgQD投与時18%(7/38例)、UMEC1,000μgQD投与時19%(6/32例)、UMEC62.5μgBD投与時3%(1/34例)、UMEC125μgBD投与時11%(4/37例)、UMEC250μgBD投与時18%(6/33例)、チオトロピウム投与時3%(1/35例)であった。試験薬と関連があると判断された主な有害事象(いずれかの治療群で発現率が5%以上)は、咳嗽、口内乾燥、味覚異常及び発声障害であった。

*[承認時評価資料:用量設定試験(海外、AC4113073試験)]
*[Donohue JF et al: Respir Med 2012; 106(7), 970-979]

*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKが過去に研究助成金・治験費・講演料・コンサルティング費を支払った者、GSKの顧問を務めている者、GSKの社員・株主が含まれる。

エンクラッセは24時間を通じて呼吸機能改善効果が維持されました 

同様にUMECの用法用量を検討したAC4115321試験[UMEC15.6μgQD(N=60)、UMEC31.25μgQD(N=57)、UMEC62.5μgQD(N=59)、UMEC125μgQD(N=60)、UMEC15.6μgBD(N=56)、UMEC31.25μgBD(N=58)、チオトロピウム18μgQD(N=56)、プラセボBD(N=60)を7日間吸入投与]においてUMEC15.6~125μgを1日1回投与した8日目のトラフFEV1値のベースラインからの変化量は、プラセボ投与時と比較して、有意に増加した(p<0.001、混合モデル)。


[承認時評価資料:用量設定試験(海外、AC4113073試験)]
[ Church A et al: BMC Pulm Med 2014; 14, 2 ]

使用上の注意(抜粋)
4.高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。 

◆本剤の「禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

 

ICS/LABA(アドエア)への併用試験成績
[第III相臨床試験:海外データ]1,2)

目的

COPD患者に、フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロールキシナホ酸塩(FP/SALM)250/50μgの1日2回投与にエンクラッセ[ウメクリジニウム(UMEC)62.5μg]をエリプタを用いて1日1回12週間併用投与したときの有効性及び安全性を評価する。

対象

10pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入後の1秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が0.70未満かつFEV1が予測値の70%以下で40歳以上のCOPD患者614例(エンクラッセ投与204例)

方法

多施設共同・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験。FP/SALM250/50μgの1日2回投与に併用して、UMEC62.5μg(エンクラッセ群)、UMEC125μg(UMEC125μg群)又はプラセボ(プラセボ群)を12週間、それぞれエリプタを用いて1日1回朝に吸入投与した。

評価項目

[ 有効性評価項目 ]

主要評価項目  :

投与85日目のトラフFEV1

副次評価項目  :

投与84日目における投与後0~6時間のFEV1加重平均値、救済薬(サルブタモール)の使用状況

その他の評価項目:

投与後0~6時間の連続FEV1値等

[ 安全性評価項目 ]

有害事象の発現頻度、バイタルサイン、COPDの増悪

[ ヘルスアウトカムズ ]

St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)等

解析計画:投与12週目のトラフFEV1および投与84日目の連続FEV1値のベースラインからの変化量は、ITT集団を対象とし、反復測定混合モデルを用いて解析を行うこととした。救済薬の使用状況は、共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して解析を行うこととした。

安全性

治療期間中及び後観察期間中に試験薬と関連があると判断された有害事象の発現率は、エンクラッセ群8%(16/204例)、UMEC125μg群11%(22/205例)、プラセボ群8%(17/205例)であった。試験薬と関連があると判断された主な有害事象(いずれかの治療群で発現率が1%以上)は、頭痛[UMEC125μg群3%(6/205例)、その他の2群1%未満]、発声障害[エンクラッセ群1%未満、UMEC125μg群2%(5/205例)、プラセボ群1%(3/205例)]、口腔カンジダ症[プラセボ群2%(4/205例)、その他の2群1%未満]、カンジダ症[エンクラッセ群1%(3/204例)、その他の2群発現例なし]及び口内乾燥[UMEC125μg群1%(3/205例)、その他の2群発現例なし]であった。

1)承認時評価資料:併用投与試験(海外、AC4116135試験)
2)Siler TM et al: COPD 2016;13(1):1-10*

*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。
著者には、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの社員・株主が含まれる。

 

85日間の呼吸機能改善効果

エンクラッセはICS※1/LABA※2(アドエア)への併用において、
プラセボへの併用と比較してトラフFEV1値を有意に改善しました

(p<0.001、反復測定モデルによる解析)
※1 ICS:吸入ステロイド薬、※2 LABA:長時間作用性β
2刺激薬

同じ目的で行われた別の臨床試験では、エンクラッセによりプラセボを127mL上回るトラフFEV1値の有意な増加を示した(ベースラインとの差はプラセボ群−1mL及びエンクラッセ群126mL、p<0.001、反復測定混合モデルによる解析)。(AC4116136試験)

 1)承認時評価資料:併用投与試験(海外、AC4116135試験)
2)Siler TM et al: COPD 2016;13(1):1-10*
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。
著者には、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの社員・株主が含まれる。

 

24時間の呼吸機能改善効果

エンクラッセはICS※1/LABA※2(アドエア)に併用した場合でも、
呼吸機能(連続FEV
1値)改善効果が24時間持続しました

※1 ICS:吸入ステロイド薬、※2 LABA:長時間作用性β2刺激薬

同じ目的で行われた別の臨床試験においても、エンクラッセはICS/LABA(アドエア)に併用した場合に、呼吸機能改善(連続FEV1値)効果が24時間持続しました。(AC4116136試験)

1)承認時評価資料:併用投与試験(海外、AC4116135試験) 
2)Siler TM et al: COPD 2016;13(1):1-10*
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。
著者には、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの社員・株主が含まれる。

 

救済薬の使用状況

エンクラッセは救済薬(サルブタモール)の
使用回数を減少させました

同じ目的で行われた別の臨床試験では、エンクラッセによりプラセボを0.2回/日上回る救済薬の平均使用回数の減少を示したが(ベースラインとの差はプラセボ群−0.2回/日及びエンクラッセ群−0.4回/日)、統計学的に有意ではなかった(p=0.085、ANCOVAモデルによる解析)。(AC4116136試験)

1)承認時評価資料:併用投与試験(海外、AC41166135試験)

使用上の注意(抜粋)
4.高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。 

◆本剤の「禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

 

エンクラッセ単剤の試験成績 [第III相国際共同臨床試験]

目的

COPD患者にエンクラッセ[ウメクリジニウム(UMEC)62.5μg]及びUMEC125μgをエリプタを用いて12週間投与したときの有効性及び安全性を評価する。

対象

10pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入後の1秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が0.70未満で40歳以上のCOPD患者206例(日本人患者21例を含む)

方法

多施設共同・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験。UMEC62.5μg(エンクラッセ群)、UMEC125μg(UMEC125μg群)又はプラセボ(プラセボ群)を12週間、それぞれエリプタを用いて1日1回朝に吸入投与した。

評価項目

[ 有効性評価項目 ]

主要評価項目:

投与85日目のトラフFEV1

副次評価項目:

投与1、28及び84日目における投与後0~6時間のFEV1加重平均値、投与1日目及び84日目の投与後0~24時間の連続FEV1その他の評価項目:投与28、56及び84日目のTransition Dyspnea Index(TDI)Focalスコア、TDI奏効例(TDIスコア≧1)の割合等

[ 安全性評価項目 ]

有害事象の発現頻度、血液生化学的検査及び血液学的検査、バイタルサイン、12誘導心電図等

[ ヘルスアウトカムズ ]

St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)

解析計画:投与85日目のトラフFEV1値、投与後24時間の連続FEV1値、投与84日目のTDI Focalスコアの平均値およびSGRQ合計スコアのベースラインからの変化量は、ITT集団を対象とし、反復測定混合モデルを用いて解析を行うこととした。TDI Focalスコア奏功例の割合は、ITT集団を対象とし、ロジスティック回帰分析にて解析を行うこととした。

安全性

治療期間中及び後観察期間中に試験薬と関連があると判断された有害事象の発現頻度は、エンクラッセ群3%(2/69例)、UMEC125μg群1%(1/69例)、プラセボ群1%(1/68例)であった。試験薬と関連があると判断された主な有害事象(いずれかの治療群で発現率が1%以上)は、咳嗽[UMEC125μg群1%(1/69例)]、咽喉乾燥[エンクラッセ群1%(1/69例)]、発声障害[プラセボ群1%(1/68例)]、呼吸困難[エンクラッセ群1%(1/69例)]であった。


承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
[ Trivedi R et al: Eur Respir J 2014; 43(1), 72-81 ]
利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKの社員が含まれる。

24時間の呼吸機能改善効果

エンクラッセは、
24時間を通じて呼吸機能(連続FEV
1値)改善効果が持続しました

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
[ Trivedi R et al: Eur Respir J 2014; 43(1), 72-81 ]
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKの社員が含まれる。

 

85日間の呼吸機能改善効果

エンクラッセは呼吸機能(トラフFEV1値)改善効果を有しました

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
[ Trivedi R et al: Eur Respir J 2014; 43(1), 72-81 ]
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKの社員が含まれる。

 

息切れ改善効果

エンクラッセは息切れ(TDI Focalスコア)改善効果を有しました

*Transition Dyspnea Index(TDI)Focalスコア:呼吸困難に対する治療効果の評価指標で、ベースラインからの変化を示す。「機能障害(functional impairment)」「作業の程度(magnitude of task)」「労作の程度(magnitude of effort)」の3つのカテゴリーから構成される。
各カテゴリーは-3点(大幅な悪化:major deterioration)から+3点(大幅な改善:major improvement)に区分され、この合計がTDI Focalスコアとして-9点から+9点の範囲をとる。TDI Focalスコアがマイナスの値であれば悪化、プラスの値であれば改善を意味する。TDI Focalスコアの差が+1点以上であれば、臨床的に意義がある改善が得られたとされる。[Mahler DA et al: COPD 2005; 2(1), 99-103]

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
[ Trivedi R et al: Eur Respir J 2014; 43(1), 72-81 ]
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKの社員が含まれる。

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QOL改善作用

エンクラッセはQOL(SGRQ合計スコア)改善作用を有しました

*St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)合計スコア:COPDの疾患特異的なQOL評価指標であり、患者への質問票によりスコアを算出する。質問票は、症状(呼吸器関連の症状、頻度及び重症度)、活動(呼吸困難によって引き起こされる/限定される活動内容)、影響(気道疾患に伴う社会機能及び精神的障害)の3つのカテゴリーから構成され、合計50の質問項目を含む。個別の質問ごとに重みづけがあり、0~100点の範囲をとる。100点が最も悪い状態を示す。SGRQ合計スコアの最小の差が-4点以上であれば、臨床的に意義のある改善が得られたとされる。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
[ Trivedi R et al: Eur Respir J 2014; 43(1), 72-81 ]*
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKの社員が含まれる。

 

国内長期投与試験[第III相試験]

目的

日本人COPD患者にウメクリジニウム(UMEC)125μgを52週間投与したときの安全性及び忍容性を検討する。

対象

10pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入後の1秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が0.70未満、FEV1が予測値の80%未満の40歳以上の日本人COPD患者131例

方法

多施設共同・オープン試験。UMEC125μgを52週間、エリプタを用いて1日1回朝に吸入投与した。

評価項目

[ 安全性評価項目 ]

主要評価項目:治療期間(52週)に発現したすべての有害事象の発現頻度と重症度
副次評価項目:臨床検査値(血液学的検査、血液生化学的検査)、バイタルサイン、12誘導心電図
[ その他の評価項目 ]

FEV1のベースラインからの変化量等

解析計画:治療期間における試験薬と関連のある有害事象およびトラフFEV1値は、ITT集団を対象とし解析を行うこととした。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、AC4115408試験)
Yamagata E et al: Curr Med Res Opin. 2016[Epub ahead of print]*
*利益相反:本試験に関わる費用は、GSK の支援を受けた。
著者には、GSK が過去に研究助成金を支払った者、GSK の社員が含まれる。

安全性

ウメクリジニウム(UMEC)125μgを1日1回投与したとき、多くみられた有害事象は鼻咽頭炎(32%)、肺炎(9%)などであった。治療期間において試験薬と関連があると判断された有害事象は13例(10%)に発現し、そのうち2例以上にみられた有害事象は発声障害(3例)、霧視及び便秘(各2例)、1例に認められた重篤な有害事象として、狭心症(1例)が報告されている。

使用上の注意(抜粋)

2.重要な基本的注意

(1)本剤は急性増悪の治療を目的としておらず、慢性閉塞性肺疾患に基づく症状を安定させるためには、本剤を継続して投与する必要がある。ただし、用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。

4. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。

◆本剤の「禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

非劣性試験

チオトロピウム対照非劣性試験【海外データ】1)

目的

COPD患者に、エンクラッセ[ウメクリジニウム(UMEC)62.5μg]とチオトロピウム18μgを12週間投与したときの有効性及び安全性を比較する。

対象

10pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入前後の1秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が0.70未満かつ吸入後のFEV1が予測値の30%以上70%以下、mMRCスコア2以上でICS(1日にフルチカゾンプロピオン酸エステル1,000μg以下※または同等)以外の治療を受けていない40歳以上のCOPD患者1,017例(エンクラッセ投与509例、チオトロピウム投与508例)

方法

多施設共同・無作為化・二重盲検・実薬対照ダブルダミー・並行群間比較試験。エンクラッセ群ではUMEC62.5μgはエリプタ、プラセボはハンディヘラーを用いて、チオトロピウム群ではチオトロピウム18μgはハンディヘラー、プラセボはエリプタを用いて、それぞれ1日1回12週間投与した。

評価項目

有効性評価項目…主要評価項目:投与85日目のトラフFEV1
その他の評価項目:投与84日目における投与後0~12、12~24、0~24時間のFEV
1加重平均値、その他の日におけるトラフFEV1値及び連続FEV1値、投与1日目における効果発現時間等
安全性評価項目…有害事象の発現頻度、バイタルサイン、COPDの増悪

解析計画

主解析はPer protocol集団にて行われ、投与85日目のトラフFEV1値のエンクラッセ群とチオトロピウム群との差の値について、95%信頼区間の下限が-50mLを上回った場合にはエンクラッセ群のチオトロピウム群に対する非劣性が、さらに95%信頼区間の下限が0mLを上回った場合にはエンクラッセ群のチオトロピウム群に対する優越性が証明されると事前に規定されていた。投与84日目における投与後0~12、12~24、0~24時間のFEV1加重平均値、連続FEV1値は部分集団にて評価することが事前に規定されていた。

安全性

治療期間中の有害事象の発現率(ITT集団)は、エンクラッセ群32%(165/509例)、チオトロピウム群30%(153/508例)であった。
主な有害事象(いずれかの治療群で発現率が3%以上)は、頭痛[各群6%]、鼻咽頭炎[各群5%]であった

1)Feldman G et al: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11, 719-730

利益相反 : 本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、CIHR/GSKの委員長を務めている者、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの顧問またはGSKの社員・株主・自社株購入権を有する者が含まれる。

エンクラッセの投与によって、85日時点のトラフFEV1値が
ベースラインから154mL改善しました

エンクラッセの投与によって、85日時点のトラフFEV1値が ベースラインから154mL改善しました

1)Feldman G et al: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11, 719-730より作図

エンクラッセの投与によって、トラフFEV1値が改善しました

エンクラッセの投与によって、トラフFEV1値が改善しました

1)Feldman G et al: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11, 719-730
(一部改変)

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。